近日，珠江医院易笑、王沂峰团队联合粤港澳大湾区精准医学研究院林鑫华团队自主研发新型宫颈癌类器官模型，更接近人体病理生理状态，更好地反映肿瘤异质性，为宫颈癌研究提供新手段。其研究成果Cervical Extracellular Matrix Hydrogel Optimizes Tumor Heterogeneity of Cervical Squamous Cell Carcinoma Organoids在国际权威杂志Science Advances以研究长文(Research Article)形式在线发表。南方医科大学珠江医院为本论文第一单位。该研究获得国家自然科学基金、粤港澳大湾区精准医学研究院创新合作项目、广州市科学技术局重点研发计划等基金的资助。

　　类器官(Organoids)是具有类似真实器官结构的三维微器官，可部分模拟来源组织的生理/病理特征，为肿瘤相关研究提供了强大的病理模型。目前，类器官培养大多依赖的细胞外基质材料为 Matrigel，来源于 EHS 小鼠骨肉瘤基底膜蛋白提取物。Matrigel 的主要成分包括层粘连蛋白、IV 型胶原蛋白、巢蛋白和硫酸肝素蛋白多糖等基底膜蛋白。然而，Matrigel在准确反映人体病理特征方面存在一些局限性，不能有效地为来自不同组织的类器官提供组织特异性微环境，且存在物种差异。因此，易笑团队自主研发了新型细胞外基质材料，优化了宫颈癌类器官培育体系，使其在组织结构、代谢、细胞信号通路等方面更加接近真实人体肿瘤。该研究将人体子宫颈组织特异性细胞外基质微环境与宫颈鳞状细胞癌类器官进行结合，在反映肿瘤病理特征的同时，保留了子宫颈组织特异性细胞外基质微环境。这种宫颈癌类器官病理模型更接近于患者体内真实的病理生理状态，有利于反映患者的肿瘤异质性，在体外作为病理模型的研究和应用价值更高。这项工作获得了 Science Advances 4 位审稿人的一致好评，认为“This manuscript is great piece of work, presents a new and valuable technology for improving organoid microenvironment”。 

子宫颈细胞外基质水凝胶和Matrigel培养的宫颈鳞癌类器官及其比较。两种培养条件下类器官大小、活细胞百分率、圆度等基本相似。

本文要点如下：1)收集宫颈鳞状细胞癌(CSCC)患者的癌旁子宫颈组织，制备子宫颈细胞外基质水凝胶(UCEM)。2)UCEM的蛋白质组学分析鉴定出多种子宫颈组织特异性信号通路，包括HPV, PI3K-AKT和细胞外基质-受体相互作用等。3)UCEM中FLNA、MYH9、HSPA8和EEF1A1等分泌蛋白的存在表明UCEM能够保留子宫颈组织相关蛋白。UCEM为CSCC类器官的培养提供了子宫颈组织特异性微环境。4)CSCC类器官培养实验表明，UCEM能够支持CSCC类器官的形成和生长并且保留体内致瘤能力。5)转录组测序结果显示，UCEM-organoids与原生CSCC组织具有更大的相似性，含有多种CSCC相关的信号通路，包括病毒蛋白-细胞因子相互作用、NF-κB、TNF和致癌基因EGR1、FPR1和IFI6，反映了肿瘤的异质性。6)UCEM-organoids表现出对化疗药物潜在的抵抗性。综上所述，这项工作通过仿生构建ECM组织特异微环境，优化了宫颈癌类器官培养体系，有望为宫颈癌治疗和疾病研究提供更加精准、高效的策略。